メチオニン合成におけるB12の役割｜葉酸との協力関係

私たちの体では、数え切れないほどの化学反応が、毎秒起こっています。その中でも、特に重要な反応の一つが「メチオニン合成」です。メチオニンは、体内で作ることができない「必須アミノ酸」の一つで、タンパク質の材料になるだけでなく、DNAのメチル化や、神経伝達物質の合成にも欠かせません。

このメチオニンを作るために、絶対に必要なビタミンが2つあります。それが「ビタミンB12」と「葉酸」です。この2つは、まるでリレーのバトンを渡すように協力して働きます。葉酸が「メチル基（-CH₃）」という小さな部品を提供し、ビタミンB12がそれを受け取って、「ホモシステイン」というアミノ酸に渡します。こうして、ホモシステインが「メチオニン」に生まれ変わるのです。

もし、ビタミンB12が不足すると、このリレーが止まってしまいます。すると、葉酸が使えない形で閉じ込められる「メチル基トラップ」という状態になり、DNAの合成がうまくいかず、貧血や神経障害が起こります。この記事では、ビタミンB12と葉酸がどのように協力してメチオニンを作るのか、メチル基トラップとは何か、欠乏するとどうなるのかを、詳しく解説します。

ビタミンB12とは

化学構造と種類

ビタミンB12は、「コバラミン」とも呼ばれ、中心に「コバルト」という金属を持つ、複雑な構造のビタミンです。自然界では、主に微生物（細菌）によって合成されます。植物や動物は、ビタミンB12を作ることができません。

ビタミンB12には、いくつかの形態があります。

体内での貯蔵

ビタミンB12は、肝臓に大量に貯蔵されます。健康な成人の肝臓には、約2-5mgのビタミンB12が蓄えられており、これは数年分の必要量に相当します。

そのため、ビタミンB12の摂取が完全に止まっても、欠乏症の症状が現れるまでには、通常2-5年かかります。これは、他の水溶性ビタミン（ビタミンCやB群の他のビタミン）と大きく異なる特徴です。

メチオニン合成の仕組み

ホモシステインとメチオニン

メチオニン合成は、「ホモシステイン」というアミノ酸に、「メチル基（-CH₃）」を付け加えることで、「メチオニン」を作る反応です。

反応式：
ホモシステイン + メチル基 → メチオニン

ホモシステインは、メチオニンが分解されてできるアミノ酸です。つまり、メチオニンとホモシステインは、体内で相互に変換されます。

メチオニン ⇄ ホモシステイン

葉酸の役割：メチル基の提供

メチオニン合成に必要な「メチル基（-CH₃）」は、葉酸が提供します。

具体的には、「5-メチルテトラヒドロ葉酸（5-methyl-THF）」という形の葉酸が、メチル基を持っています。この5-メチル-THFは、血液中を循環する主要な葉酸の形態で、全身の細胞に運ばれます。

ビタミンB12の役割：メチル基の受け渡し

ビタミンB12（メチルコバラミン型）は、葉酸からメチル基を受け取り、それをホモシステインに渡す「仲介役」です。

詳しい流れ：

1. 5-メチル-THFがメチル基を放出：5-メチル-THFは、メチル基（-CH₃）をビタミンB12に渡し、自身は「テトラヒドロ葉酸（THF）」に変わる
2. B12がメチル基を受け取る：ビタミンB12が、メチル基を受け取り、「メチルコバラミン」という形になる
3. B12がホモシステインにメチル基を渡す：メチルコバラミンが、ホモシステインにメチル基を渡し、ホモシステインが「メチオニン」に変わる
4. B12が元に戻る：メチル基を渡したビタミンB12は、元の形に戻り、再び使われる

メチオニン合成酵素

この一連の反応を触媒する（速く進める）酵素が、「メチオニン合成酵素（Methionine synthase）」です。この酵素は、ビタミンB12を補酵素として必要とします。

反応式（詳細）：
ホモシステイン + 5-メチル-THF + ビタミンB12 → メチオニン + THF

葉酸サイクルとメチル基トラップ

葉酸サイクルの正常な流れ

葉酸は、体内で以下のようなサイクルを繰り返します。

1. テトラヒドロ葉酸（THF）：DNA合成に使われる形
2. 5,10-メチレン-THF：チミン（DNAの材料）を作るときに使われる
3. 5-メチル-THF：メチオニン合成に使われる
4. THF：メチル基を渡した後、元に戻る

このサイクルが正常に回ることで、葉酸は何度も再利用され、DNAの合成とメチオニンの合成の両方に使われます。

メチル基トラップとは

ビタミンB12が不足すると、メチオニン合成が止まります。すると、5-メチル-THFが、メチル基を渡せないまま、血液中に蓄積します。

問題は、5-メチル-THFから、元のTHFに戻る経路が、「メチオニン合成だけ」だということです。つまり、ビタミンB12がないと、5-メチル-THFは、永久に5-メチル-THFのままで、THFに戻れません。

この状態を「メチル基トラップ（Methyl trap）」と呼びます。葉酸が、5-メチル-THFという形で「閉じ込められて」しまい、使えなくなるのです。

メチル基トラップの影響

メチル基トラップが起こると、以下の問題が生じます。

• DNA合成ができない：THFが不足するため、チミン（DNAの材料）が作れなくなる
• 細胞分裂ができない：DNAが複製できないため、細胞が分裂できない
• 巨赤芽球性貧血：赤血球の前駆細胞が正常に分裂できず、巨大で未熟な赤血球（巨赤芽球）ができる

興味深いことに、この状態は、「葉酸欠乏症」と全く同じ症状を示します。つまり、ビタミンB12欠乏症では、実際には葉酸は十分にあるのに、使えない形で閉じ込められているため、「機能的な葉酸欠乏」が起こるのです。

メチオニンの働き

タンパク質の材料

メチオニンは、20種類のアミノ酸の一つで、すべてのタンパク質に含まれています。特に、タンパク質合成の「開始コドン（AUG）」に対応するアミノ酸で、タンパク質合成の最初のアミノ酸として必ず使われます。

S-アデノシルメチオニン（SAM）の前駆体

メチオニンの最も重要な働きは、「S-アデノシルメチオニン（SAM, S-Adenosylmethionine）」という物質の材料になることです。

SAMは、体内で最も重要な「メチル基供与体（メチル基を他の分子に渡す物質）」です。SAMは、以下のような反応に使われます。

SAMからホモシステインへ

SAMがメチル基を他の分子に渡すと、「S-アデノシルホモシステイン（SAH）」という物質に変わります。SAHは、さらに「ホモシステイン」に分解されます。

メチオニン → SAM → SAH → ホモシステイン

こうして生じたホモシステインは、再びメチオニンに変換されて、リサイクルされます。これが、「メチオニンサイクル」です。

ホモシステインと健康

高ホモシステイン血症

ビタミンB12や葉酸が不足すると、ホモシステインがメチオニンに変換されにくくなり、血液中のホモシステイン濃度が高くなります。これを「高ホモシステイン血症（Hyperhomocysteinemia）」と呼びます。

正常値：5-15 μmol/L
軽度上昇：15-30 μmol/L
中等度上昇：30-100 μmol/L
重度上昇：100 μmol/L以上

高ホモシステイン血症のリスク

高ホモシステイン血症は、以下の疾患のリスクを高めることが示されています。

• 心血管疾患：動脈硬化、心筋梗塞、脳卒中。ホモシステインが血管内皮を傷つけ、酸化ストレスを増やす
• 認知機能低下：アルツハイマー病、認知症。ホモシステインが神経細胞を傷つける
• 骨粗鬆症：骨折リスクの増加。ホモシステインがコラーゲンの架橋を阻害する
• 妊娠合併症：神経管閉鎖障害、早産、妊娠高血圧症候群

ホモシステインの代謝経路

ホモシステインは、2つの経路で代謝されます。

1. 再メチル化（Remethylation）：ホモシステイン → メチオニン（ビタミンB12と葉酸が必要）
2. トランススルフレーション（Transsulfuration）：ホモシステイン → システイン → タウリン（ビタミンB6が必要）

どちらの経路も正常に働くことで、ホモシステインが蓄積しないようになっています。ビタミンB12、葉酸、ビタミンB6のいずれかが不足すると、ホモシステインが上昇します。

ビタミンB12欠乏症

巨赤芽球性貧血

ビタミンB12欠乏の最も典型的な症状は、「巨赤芽球性貧血（Megaloblastic anemia）」です。これは、葉酸欠乏症と全く同じタイプの貧血です。

メカニズム：

1. メチル基トラップにより、機能的な葉酸欠乏が起こる
2. DNAの合成（特にチミンの合成）がうまくいかない
3. 赤血球の前駆細胞（赤芽球）が正常に分裂できず、巨大化する
4. 巨大で未熟な赤血球（巨赤芽球）が作られる
5. これらの赤血球は、酸素を運ぶ能力が低く、寿命も短い
6. 貧血になる

症状：

• 疲労感、倦怠感
• 息切れ、動悸
• 顔色が悪い（蒼白）
• 舌が赤く腫れる、舌がヒリヒリする（ハンター舌炎）
• 食欲不振

神経障害

ビタミンB12欠乏のもう一つの重要な症状は、「神経障害」です。これは、葉酸欠乏症では起こりません。

亜急性連合性脊髄変性症（Subacute combined degeneration）：

脊髄の「後索（深部感覚を伝える）」と「側索（運動を伝える）」のミエリン鞘（神経の絶縁体）が変性する病気です。

症状：

• 手足のしびれ、感覚異常（左右対称）
• 深部感覚の低下（位置感覚、振動覚の低下）
• 歩行障害（ふらつき、よろめき）
• 筋力低下
• 排尿障害、排便障害（進行した場合）

末梢神経障害：

• 手足のしびれ、痛み
• 感覚鈍麻

認知機能障害：

• 記憶力低下
• 集中力低下
• 抑うつ
• 認知症様症状

なぜB12欠乏で神経障害が起こるのか

ビタミンB12が神経系に必須である理由は、完全には解明されていませんが、以下の説が有力です。

1. ミエリン合成の障害：メチオニンとSAMは、リン脂質（細胞膜の主成分）の合成に必要。特に、ミエリン鞘の主成分である「ホスファチジルコリン」の合成には、SAMからのメチル基が必須。B12欠乏でメチオニンとSAMが不足すると、ミエリンが正常に作られない
2. メチルマロン酸の蓄積：ビタミンB12（アデノシルコバラミン型）は、ミトコンドリアで「メチルマロニルCoA」を「スクシニルCoA」に変換する反応にも必要。B12欠乏でこの反応がうまくいかず、メチルマロン酸が蓄積し、神経細胞を傷つける可能性がある

葉酸とB12欠乏の違い

貧血の改善

興味深いことに、高用量の葉酸（1日5-15mg）を摂取すると、ビタミンB12欠乏による巨赤芽球性貧血が改善します。

理由：高用量の葉酸を摂取すると、一部の葉酸が、メチル基トラップを「力ずくで」突破して、THFに変換されるためです。こうして、少量のTHFが供給され、DNA合成が部分的に回復し、貧血が改善します。

神経障害は改善しない

しかし、葉酸では、ビタミンB12欠乏による神経障害は改善しません。なぜなら、神経障害は、メチル基トラップとは別のメカニズム（メチオニン・SAM不足、メチルマロン酸蓄積）で起こるからです。

B12欠乏の隠蔽

ここに、重大な問題があります。高用量の葉酸を摂取すると、ビタミンB12欠乏による貧血が改善されるため、B12欠乏に気づかないまま、神経障害だけが進行する可能性があるのです。これを「B12欠乏の隠蔽（Masking）」と呼びます。

このため、多くの国では、葉酸サプリメントの上限量を設定し、高用量の葉酸を単独で摂取しないように注意喚起しています。日本では、葉酸の耐容上限量は、成人で900-1000μg/日です。

ビタミンB12の推奨摂取量

日本人の食事摂取基準（2025年版）

ビタミンB12が豊富な食品

ビタミンB12は、動物性食品にのみ含まれます。植物性食品には、ほとんど含まれません（一部の発酵食品や海藻を除く）。

※推奨量は成人2.4μg/日として計算

菜食主義者のリスク

完全菜食主義者（ビーガン）は、ビタミンB12欠乏のリスクが非常に高いです。植物性食品には、ビタミンB12がほとんど含まれないためです。

例外：

• 海苔（のり）：特に「焼き海苔」には、比較的多くのB12が含まれる（10gあたり約3μg）。ただし、これは微生物による汚染の可能性もあり、吸収率は不明
• 発酵食品：納豆、テンペなど。微生物がB12を生成する可能性があるが、含有量は少なく不安定

菜食主義者は、ビタミンB12のサプリメントや、B12強化食品（豆乳、シリアルなど）を摂取することが強く推奨されます。

よくある質問

葉酸サプリメントだけを飲んでいれば、ビタミンB12は必要ないですか？

いいえ。葉酸とビタミンB12は、両方とも必要です。葉酸だけを高用量で摂取すると、ビタミンB12欠乏による貧血が隠蔽され、気づかないうちに神経障害が進行する危険があります。葉酸サプリメントを摂取する場合は、ビタミンB12も同時に摂取することが推奨されます。

ビタミンB12欠乏症は、すぐに症状が出ますか？

いいえ。ビタミンB12は、肝臓に数年分が貯蔵されているため、摂取が完全に止まっても、欠乏症の症状が現れるまでには、通常2-5年かかります。ただし、胃切除後や悪性貧血（内因子欠損）の場合は、もっと早く症状が出ることがあります。

ビタミンB12の過剰摂取は危険ですか？

いいえ。ビタミンB12は、水溶性ビタミンで、過剰分は尿から排泄されるため、過剰摂取による健康被害は報告されていません。そのため、耐容上限量は設定されていません。ただし、非常に高用量（数千μg/日）を長期間摂取した場合の安全性は、完全には確認されていません。

メチオニンサプリメントを摂れば、ビタミンB12は必要ないですか？

いいえ。メチオニンを直接摂取しても、ビタミンB12の役割は代替できません。なぜなら、ビタミンB12は、メチオニン合成だけでなく、エネルギー代謝（メチルマロニルCoAの代謝）にも必要だからです。また、ホモシステインが蓄積すると、心血管疾患のリスクが高まります。

ビタミンB12と葉酸を一緒に摂ると、効果が高まりますか？

はい。ビタミンB12と葉酸は、メチオニン合成で協力して働くため、両方を同時に摂取することで、相乗効果が得られます。特に、高ホモシステイン血症の改善や、神経管閉鎖障害の予防には、両方のビタミンが必要です。多くのマルチビタミンサプリメントには、B12と葉酸の両方が含まれています。

まとめ

ビタミンB12は葉酸と協力してホモシステインをメチオニンに変換します。5-メチルテトラヒドロ葉酸がメチル基を提供しメチルコバラミン型B12がそれを受け取ってホモシステインに渡す役割を担います。この反応で葉酸はテトラヒドロ葉酸に戻りDNA合成に再利用されますが、B12が不足すると葉酸が5-メチル型で閉じ込められメチル基トラップという状態になります。メチル基トラップによりテトラヒドロ葉酸が不足しDNA合成ができず細胞分裂が障害され巨赤芽球性貧血が起こります。メチオニンは体内でS-アデノシルメチオニンに変換されDNAのメチル化、神経伝達物質の合成、リン脂質の合成に使われます。

B12欠乏でホモシステインが血液中に蓄積し高ホモシステイン血症となり、心血管疾患、認知機能低下、骨粗鬆症のリスクが高まります。ビタミンB12欠乏症は巨赤芽球性貧血と神経障害を引き起こし、葉酸欠乏症と異なり神経障害が特徴的です。亜急性連合性脊髄変性症では脊髄後索と側索のミエリン鞘が変性し手足のしびれ、歩行障害、深部感覚障害が起こります。高用量葉酸は貧血を改善しますがB12欠乏による神経障害は改善せず、B12欠乏が隠蔽され神経障害が進行する危険があるため葉酸の耐容上限量は成人900-1000μg/日に設定されています。

推奨量は成人2.4μg/日で妊婦2.8μg/日、授乳婦3.2μg/日です。ビタミンB12は動物性食品にのみ含まれ、しじみ19.8μg/20個、牛レバー26.4μg/50g、さんま17.7μg/1尾に豊富で、植物性食品にはほとんど含まれません。完全菜食主義者はB12欠乏リスクが非常に高くサプリメントやB12強化食品の摂取が必須です。肝臓に数年分貯蔵されるため摂取が止まっても欠乏症状は2-5年後に現れますが、胃切除後や悪性貧血では早期に症状が出ます。水溶性で過剰分は尿から排泄されるため過剰摂取による健康被害は報告されず耐容上限量は設定されていません。

次に読むと理解が深まる記事

• 消化と吸収の仕組み – ビタミンB12が内因子と結合して吸収される過程

参考文献

1. 厚生労働省. 日本人の食事摂取基準(2025年版)
2. Nelson DL, Cox MM. Lehninger Principles of Biochemistry. 8th ed. W.H. Freeman, 2021
3. Murray RK, et al. Harper’s Illustrated Biochemistry. 32nd ed. McGraw-Hill Education, 2023
4. Hans-Konrad Biesalski, et al. カラーアトラス栄養学. 医学書院
5. Stabler SP. Vitamin B12 deficiency. N Engl J Med, 2013
6. Green R, et al. Vitamin B12 deficiency. Nat Rev Dis Primers, 2017